El responsable de tamaña barbaridad es el extraño, genial y diabólico Dr. Asrliss Loveless, un tullido sin piernas empeñado en transformar el mundo. Los agentes especiales del gobierno de los Estados Unidos, James West, un hombre lleno de encanto e ingenio, y Artemus Gordon, un maestro del disfraz y un brillante inventor de artilugios, son enviados, cada uno por su lado, para localizar al Dr. Loveless, que está conspirando para asesinar al presidente norteamericano con la ayuda de una especie de vehículo-arma andante de tamaño monstruoso llamado La Tarántula. West y Gordon unirán sus esfuerzos para atrapar al malvado contando con la intromisión de la bella y misteriosa artista de salón, Rita Escobar, cuya presencia complicará las cosas a la pareja de agentes especiales.